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胃癌免疫学基础

原创:39健康网2007-08-20 14:51:00
专家 向专家提问 胡庆丰副主任医师

皖南医学院第二附属医院 肿瘤科

  胃癌免疫学基础

  肿瘤是身体某种细胞异常增生形成的。肿瘤一般可以分为良性及恶性瘤,良性危害小,恶性瘤危害大。恶性瘤包括上皮起源的癌、中胚叶非上皮起源的肉瘤,还有一些特殊的如神经系统起源的母细胞瘤等。所谓肿瘤免疫,主要指的是恶性肿瘤的免疫问题。

  长期以来,一般认为恶性肿瘤的生长是不受限制的,宿主对它没有什么抵抗能力,是没有免疫力的。近来随着免疫学的发展证明,宿主对肿瘤,不只有一般的抵抗,即非特异的免疫能力,而且也存在着特异性的免疫能力,也就是由于某种肿瘤的存在,宿主能产生针对性的免疫反应。首先机体有一定的预防肿瘤发生的能力,抑制细胞恶变,一旦发生了肿瘤细胞,由于它转移播散,甚至还可能使某些肿瘤自行消退,这就是所谓免疫监视功能(Immune Surveillance, Burnet)。这是肿瘤免疫的一个方面。

  实际上,胃癌也有许多自行消退的例子。西安有一位病理教授,1966年确诊为胃癌,剖腹探查发现已有局部淋巴结转移,未能进行手术,该病人其后继续工作了20年多年。

  但是只注意宿主对肿瘤的免疫是很不够的,问题也不是不能解决的,如既然宿主对肿瘤有免疫能力,为什么一般肿瘤的生长不能制止呢?所以还必须注意问题的另一方面,就是肿瘤还有破坏宿主免疫的方面。它除了能破坏组织,吸取营养,分泌毒素对宿主的免疫能力间接破坏外,人们还发现,肿瘤具有一些办法能针对性地对抗、抑制、破坏宿主的免疫反应,甚至使机体免疫处于麻痹,无能为力的状态。通过这些手段,使自己不断发展增大。所以肿瘤免疫实际上包括两个方面,即

  ①宿主对肿瘤的免疫反应

  ②肿瘤对免疫反应的抑制与破坏。

  也就是说肿瘤免疫包括以宿主为一方,以肿瘤为另一方,两方面的相互斗争,相互适应。这种关系也是矛盾的关系,对立统一的关系。而且二者之间的这种斗争是生死的斗争。

  胃癌抗原

  肿瘤抗原一般概念

  有抗原存在才有特异性免疫反应,有肿瘤抗原才有肿瘤免疫。肿瘤组织与正常组织比较起来,有两重性,有与正常组织相同的一面,双有与正常组织不同的一面,在形态上是这样,代谢上是这样,在其的组成的化学成分上也是这样。肿瘤组织中有成千上万种蛋白质,其中绝大部分与其起源的正常组织的蛋白是相同的,这些就不会引起宿主的免疫反应,对自体是没有抗原性的,只有与正常组织的蛋白不同的蛋白,在正常组织不存在的蛋白,才具有抗原性,才可能是肿瘤的特异性抗原(TSA)。

  对胃癌来说也是如此,胃癌中只有与正常胃上皮细胞有差异,这种有了变异与正常不同的部分,才有抗原性,才能产生胃癌免疫。

  但是进行肿瘤移植时还有组织抗原不配合问题,肿瘤特异性抗原与组织抗原都可能引起肿瘤排斥,两者是不容易区别的。此外有些所谓特异性抗原的特异性并不是很高的,对这一类抗原常称为肿瘤相关抗原(TAA)。几十年来,人们努力用化学及免疫学等方法分离提纯,寻找肿瘤及胃癌特异的成分,寻找肿瘤抗原进行了大量的工作,取得了一些成绩,为肿瘤免疫的理论,临床免疫诊断及治疗打下了初步基础。但是工作进展较慢,迄今还未找到真正提纯的特异性抗原。大部分肿瘤及胃癌的抗原都是TAA。

  化学物质诱发的肿瘤抗原

  化学物质诱发的肿瘤抗原,虽然有强有弱,但特异性比较强,而且一般有个体差异性。即同样的物质(如常用的甲基胆蒽)在两个同系动物身上引起的同样肿瘤,抗原性都有所不同,彼此不发生交叉反应。所以这种抗原用在免疫学诊断上是有困难的,但可应用于探讨肿瘤的病因,如病人的某种肿瘤,若只有个体特异性,可以考虑是化学物质引起的。但也有一些例外。

  胃癌的发病率在美国较低,而亚洲人发病率高。在日本有下降趋势,在我国仍居首位不下。据认为,尤以肠型型胃癌的发病特别与饮食有关,如腌制品,食盐量高及亚硝胺可能是重要因素。

  化学致癌的抗原的特异性高,一般认为是特异性移植抗原TSTA(Tumor spoific transplantation antigen),主要是组织相容性抗原不同,但也有其它因素参与。  病毒诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤,有共同的抗原性,即同一种病毒,在不同个体诱发的肿瘤抗原性是相同的。首先病毒对宿主来说是一种异种蛋白,能引起宿主的免疫反应。因此同一种病毒诱发的肿瘤一般都有共同的病毒抗原。另一方面也表达一些其它的共同的蛋白,这是因为病毒的基因可以整合到人的基因中去,这样转录、翻译出来的蛋白就可能成为新的共同蛋白。病毒诱发的动物肿瘤很多,近来证明子宫颈癌(乳头瘤病毒)、鼻咽部(EB病毒)、肝癌(乙型肝炎病毒)、白血病(T细胞淋巴瘤病毒)等以及某些肉瘤与病毒有关,我们在胃癌中也见到过乳头瘤病毒E6抗原阳性。不过胃癌与幽门弯曲杆菌有一定关系,它似一种促癌因素,而患者血中可有该菌的抗体。

  胚胎抗原问题

  有的肿瘤产生胚胎时期的蛋白。如肝癌的甲胎蛋白,消化道肿瘤的癌胚抗原等。在胚胎抗原上有三个问题值得注意。

  ①胚胎抗原有没有普遍性?

  在病理形态上,肿瘤组织有同正常组织相似的一面,又有与正常组织不同的一面(异型性)。肿瘤愈恶性,不同的一面愈明显。人们早就注意到这种不同有一定规律,就是很像起源组织的胚胎组织,这样正常组织变为肿瘤的过程好像又返回到胚胎组织的过程(返祖)。这种过程叫间变(形态上的)。甲胎蛋白,大量存在于胎儿的肝细胞,癌胚抗原,胎儿第8周消化道上皮开始产生,自从发现肝癌组织及病人,结肠癌,胃癌病人血清中有甲胎蛋白及CEA以来,人们就想,其他肿瘤是否也有这种情况 ,肿瘤蛋白返回胚胎对时期蛋白(抗原间变)的现象是不是一个规律?假若是这样的话,肿瘤的免疫诊断学将有一个很大的发展。

  ②胚胎蛋白对自身是不是抗原?

  一般将甲胎蛋白、癌胚抗原等当成肿瘤抗原,实际上它们是否抗原,对病人有无免疫性尚成问题。从理论上看,按细胞株选择学说(Burnet),胚胎蛋白在胚胎时期一出现,与它有关的相应的免疫活性细胞就被其破坏或被其抑制,从而在出生后一般不再发生免疫反应,也不应再起抗原作用了。实际上,甲胎蛋白、癌胚抗原有没有相应的抗体。

  ③特异性问题

  胚胎蛋白的特异性是相对的,不是只有在肿瘤病人才出现,如甲胎蛋白是由肝癌细胞产生的,但正常肝脏增生的细胞也可以产生少量。肝炎、肝硬化的肝细胞增生活跃,产生的还要多些。所以这之间的差别只是量的差别,不是质的差别。但是肝癌产生得特别多,所以仍有诊断意义。癌胚蛋白对消化道肿瘤的特异性就更差一些,消化道其他疾病,甚至正常人血清中也或多或少存在,有时与肿瘤病人相差不大,所以用作免疫学诊断是不可靠的。总之胚胎蛋白或抗原只能属于肿瘤相关抗原(TAA),没有严格的特异性。

  胃癌抗原各论

  目前发现的胃癌抗原的特异性都是相对的,所以都属胃癌的相关抗原TAA。这些抗原大部分属于胚胎抗原,关于它们的提取纯化,首先要把胃癌细胞粉碎,一般按蛋白、糖和脂肪的性质,用一定的技术路线,经提取、层析、电泳、离心等步骤去进行,近来由于胃癌单克隆抗体的制备,可利用它对相应抗原进行亲合层析纯化。

  癌胚抗原

  远在1965年Gold 及Fredman最早从结肠癌组织中分离出一种蛋白。糖蛋白的抗原多系细胞表面糖蛋白变异而产生的。后来发现消化道肿瘤时CEA都增加,甚至乳腺癌,肺癌时也增加,结肠癌的阳性率为30%∽70%之间,早期胃癌检出血中阳性率为4.5%,一般胃癌的检出率可高达55.2%,胃癌时胃液中CEA的阳性率会更高。经过手术的多数胃癌患者,血中CEA的水平在术后2周内恢复正常,所以检测CEA对评价手术效果和监测复发具有一定意义。

  鞘糖脂抗原(MGAgS)

  肿瘤表面往往存在着复合糖的变化,糖蛋白是一个方面,糖脂的变化更是极其重要的。过去在胃癌中就有人发现各种糖脂,糖脂可因合成阻断而堆积过多;或因糖脂合成有关的酶发生改变,而产生异常糖脂;也可能因为原来隐蔽的糖脂出来。樊代明及张学庸等制备了许多胃癌单克隆MG系列抗体,用这些抗体,张积仁等通过亲合层析纯化了一批抗原,为MG-Ag鞘糖脂糖原。利用这些抗原建立了几种可用的胃癌诊断方法,如刀豆素-单抗酶联免疫吸附(ConA-Mab ELISA)法即其中一种。利用植物凝集素(刀豆素)与糖链某种糖基特异性的结合,抗糖链的单抗也可以与糖链结合,利用它们共同与糖链结合的能力建立起来的夹心法ELISA,用以检测胃癌中与该单抗有关的抗原,胃癌病人阳性率为41.4%∽63.6%,假阳性率4.4%∽13.7%.继而李耕等又建立了免疫放射检测,用四个MG单抗多位点检测有关抗原,检查了250胃癌病人的血清,阳性者148人,阳性率为52.9%,,假阳性为4.6%。

  CA19-9

  Koprowski制备了一株单克隆抗体,针对结肠癌细胞株(SW1116),名为1116NS。它的相应抗原是一种与Lewis血型抗原相关的唾液酸苷脂和粘蛋白(CA19-9),属酸性糖脂类。这种抗原的检测对胰腺癌血清学诊断阳性率为80%∽90%价值较大,CA19-9阴性者基本上可以排除胰腺癌。对胆囊、胆道肿瘤的阳性率也高,但对胃癌的阳性率仅25%∽30%。此外,胆质性肝硬化的病人假阳性可达50%,急性胰腺炎的病人假阳性也可达30%,所以CA19-9阴性对排除胰腺癌有较大意义。

  与CA19-9相似的抗原是CA50,它也是一种单抗识别消化道肿瘤的抗原,这是一种酸性糖脂糖蛋白,主要对胰腺癌,胆囊癌阳性率高,交叉反应也与CA19-9类似。

  涎酸化的Lex 和Lea

  血型Lewis抗原在消化道肿瘤病人中有较高表达,有人用两种Lewis的单克隆抗体对肿瘤病人血清进行Lewis抗原的检测,结果胃癌43%,结肠癌39%,肺癌50%,乳腺癌18%,但假阳性高达14%。

  YH206 和Musell

  YH206和Musell是两种胃肠道肿瘤的相关抗原。用YH206对各种癌症病人的血清进行检测,胃癌为34%,结肠癌12%,胰腺癌44%,胆囊癌33%,总阳性率为30%。健康人假阳性3%。用Musell检测的阳性率为41%。与CA19-9联合应用,对胃癌诊断阳性率可达83.3%,但是假阳性率也有16.7%。

  CL-2,PS-7,10

  我国学者袁玫制备了特异性较好的胃癌单克隆抗体,并进行了深入的研究。该单抗CL-2,PS-7,10的相应抗原在胃癌病人有较高的阳性表达,分别达到60.2%,51.6%和69.8%。联合应用胃癌检测的阳性率达96%,正常人为8%,对胃癌诊断有一定价值。董志伟所制备的胃癌单克隆抗体MGC-803,特异性甚好,也有其相应的胃癌抗原。

  其它胃癌抗原

  文献上报告的胃癌抗原还有很多,不能一一赘,如CA125,酸性糖蛋白(α1-AGP,TTAP,LAP等,对胃癌的检出率都好。张荫昌等制备的83YH2可在细胞上检测其相应抗原,特性异也较好。)

  总之,上面所述的这些胃癌抗原,在胃癌时明显增高,临床检测阳性率也不低,但它们都是胃癌相关抗原,因而特异性较差表现在两个方面:一是胃肠腺化生,慢性胃炎的增生及不典型增生时,这些抗原在免疫组化等方面都有一定表达;二是与消化道其它肿瘤,甚至消化道以外的肿瘤,如乳腺癌,肺癌等均有交叉。这些抗原阳性时提示有胃癌的可能,必须结合临床材料才能得出适应的诊断。以上特点在其它脏器的抗体也基本如此。

  再者这些抗原绝大部分都属于癌胚抗原,机体本身多不发生明确的免疫反应,故无抗体形成,所以病人对胃癌的免疫能力是有限的。
 

综合
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胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一 ,在我国其发病率居消化道肿瘤的首位,每年约有17万人死于胃癌,是一种严重威胁人民身体健康的疾病。胃癌可发生于任何年龄,但以40~60岁多见,男多于女,约为3:1。癌变可发生于胃的任何部位,但多见于胃窦部,尤其是胃小弯侧。未经治疗者平均寿命约为13个月。

发病部位:胃

就诊科室:肿瘤科,消化内科,胃肠外科

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