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胃癌转移机理--肿瘤转移抑制基因

原创:39健康网2007-08-20 14:09:00
专家 向专家提问 胡庆丰副主任医师

皖南医学院第二附属医院 肿瘤科

  凡是能抑制肿瘤转移形成的基因均可命名为转移抑制基因(metastasis suppressor gene)。肿瘤抑制基因主要是抑制肿瘤细胞的恶性表型;而肿瘤转移抑制基因主要是抑制肿瘤细胞的转移表型。目前已经分离出几种能抑制肿瘤转移的基因如nm23、TIMP和WDNM1等。其中nm23基因与肿瘤转移关系的研究,已得到人们的普遍重视。

  一、肿瘤转移抑制基因nm23

  1988年,美国国立癌症研究所(NCI)Steeg等发现,在7株具有不同转移能力的鼠K-1735黑色素瘤细胞中,有一段基因其mRNA水平与肿瘤细胞的转移呈负相关,并且在低转移的癌细胞株中mRNA水平高出高转移细胞10倍之多。他们把这一基因暂定为nm23(non-metastasis)。以后在啮齿类动物肿瘤转移模型、细胞转染实验中,也证明了nm23mRNA水平与转移抑制表型密切相关。

  进一步研究发现,在人基因组中有两个亚型nm23基因,分别表示为nm23-H1和nm23-H2。nm23-H1基因定位于17号染色体着丝点附近约p11-q11间。研究表明,nm23-H1和nm23-H2不仅为两个完全不同的基因,而且分别受两个独立的调控系统所调节,其中nm23-H1的mRNA水平似乎与肿瘤细胞转移关系更为密切。人的nm23-H1和nm23-H2蛋白与鼠的nm23-1蛋白均为由152个氨基酸组成的17000蛋白质,其中nm23-H1和nm23-H2的氨基酸序列同源性达88%,而且其氨基酸序列在疏水性和电荷上是高度保守的。

  nm23蛋白与两类蛋白高度同源:一类是果蝇的Awd蛋白;而另一类是大鼠、粘菌的NDPK(核苷酸二磷酸激酶)的氨基酸序列。人的nm23蛋白与Awd蛋白的氨基酸序列有77%~78%是相同的,Awd蛋白在果蝇胚胎以后的发育上起重要调节作用,如Awd基因突变或表达降低,将导致果蝇的许多组织器官的畸形分化和翅盘细胞的死亡。据此推测nm23蛋白可能是正常组织发育所必须的,如果nm23蛋白失活或减少将导致一种有利于畸形分化和肿瘤转移的紊乱状态。Nm23-H1与大鼠NDPK的同源性达89%,而nm23-H2与大鼠和粘菌NDPK的同源分别达97%和61%。研究认为nm23蛋白可能是控制细胞增殖的转录因子。

  后来Biggs和Steeg等证明果蝇的Awd蛋白是一种NDPK。随后Gilles等报道人红细胞NDPK是由A、B两种亚基所组成,其中A亚基与nm23-H1蛋白的氨基酸序列完全相同,而B亚基则与nm23-H2蛋白的氨基酸序列相同,从而证实了nm23蛋白产物就是NDPK。

  NDPK是一类广泛存在的酶,它通过一种乒乓机制将5′NTP的γ-磷酸基因转移到5′NDP上,使蛋白失活,NDPK至少有两大功能:首先,微管的聚合和解聚需要由NDPK介导的转磷酸作用所提供的GTP,因此nm23蛋白的改变,一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺缍体的异常,从而导致癌细胞染色体非整倍形成,促进肿瘤的发生、发展;另一方面它可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动,从而使G蛋白激活。因为G蛋白位于细胞膜上,与接受许多激素和生长因子信号密切相关,当激素和生长因子与受体结合时,G蛋白起着传递信号的作用,这一过程需要能量,G蛋白通过降解GTP生成GDP产生能量,而NDPK又使GDP还原,因此可以推知nm23蛋白以这种方式来调节大量的G蛋白,介导细胞信号传导,进而参与发育和肿瘤的发展。

  Pazzatti等曾发现ras基因转染大鼠胚胎成纤维细胞(rat embryo fibroblast,REF)时能形成有转移性的肿瘤细胞;而且ras与Ela共同转染的REF则仅有致癌性,无转移性,说明Ela基因能抑制ras基因激活的癌细胞的转移。用Northern印迹杂交和原位杂交技术分析转染的REF细胞中nm23 mRNA水平,结果表明,ras与Ela共转染的REF细胞中nm23mRNA水平明显高于ras基因单独转染的REF细胞mRNA的2~7倍。而且Southern杂交表明这两种REF细胞的限制性片段长度多态性分析(restriction fragment length polymorphism,RFLP)图谱及其杂交强度完全一致,说明nm23基因在这两种REF细胞中没有出现扩增、缺失和重排。因而Ela基因抑制ras激活的REF癌细胞转移,可能是通过促进细胞内nm23基因的表达而实现的。

  研究恶性肿瘤nm23表达,对诊断转移和估计预后有积极意义。应用nm23探针检测71例原发性乳腺癌中nm23 mRNA水平,发现高分化肿瘤的nm23 mRNA水平高,而淋巴结转移灶的nm23 mRNA则呈低水平,而且nm23 mRNA水平和整个生存率成正比,由此提示,nm23表达与乳腺癌淋巴结转移及预后相关,nm23在肿瘤转移抑制表型中起重要作用。

  在已发生远处转移的结直肠癌患者中,nm23基因缺失已被不同的实验室证实。Cohn等对21例手术时无远端转移的结直肠癌患者做了前瞻性研究。这21例患者中有11例经Sourthern印迹证实存在nm23-H1基因缺失,经过25个月的跟踪,结果8例(8/11)发生了远端转移;10例无nm23-H1基因缺失者只有2例发生了转移。另外还发现在已发生转移的结直肠癌组织中,nm23基因除了常出现缺失外,还可发生其它类型的基因突变。可见nm23基因突变的检测可以做为预测结直肠癌转移的一项客观指标。

  采用免疫组化技术研究原发性肝癌组织中NDPK的表达,可以推测nm23蛋白在肝癌转移中的作用。有结果显示,原发灶NDPK表达明显低于癌旁组织,而转移灶NDPK的表达比原发性更低,NDPK的表达不仅与原发性肝癌的转移呈明显的负相关,同时也是一种独立的肝癌转移标志。由此推知,nm23基因的异常表达在肝癌转移过程中很可能发挥重要作用。另外,对人类黑色素瘤组织中nm23RNA含量检测发现,恶性黑色素瘤nm23RNA含量差异较大,但明显高于良性黑痣。Nm23基因表达的减少与恶性黑色素瘤的转移复发有一定关系。

  二、TIMP-1、2与肿瘤扩散

  基底膜是阻止肿瘤转移的主要屏障,胶原是其主要组成成分之一,它能被Ⅳ型胶原酶降解。高转移性肿瘤细胞、内皮细胞、多形核中性粒细胞均可产生Ⅳ型胶原酶;Ⅳ胶原酶主要有72000和92000两种分子类型,它们的活性与肿瘤细胞的浸润转移呈正相关。72000Ⅳ型胶原酶在多种人类恶性肿瘤组织中过度表达。金属蛋白酶抑制物TIMP-1、TIMP-2都是胶原酶基因家族的糖蛋白抑制物。在转移的肿瘤细胞中,TIMP的mRNA表达水平及TIMP蛋白活性低于非转移性肿瘤,而转移性瘤细胞所产生的Ⅳ型胶原酶活性要高于非转移性肿瘤细胞。实验证明,用TIMP-1反义RNA转染鼠3G3细胞,TIMP-1表达受抑制,而细胞恶性增加;通过静脉输注重组的TIMP-1,发现实验动物体内恶性肿瘤转移受抑制。

  TIMP-2主要与72000Ⅳ型胶原酶形成复合物而使酶活性丧失,它能与72000Ⅳ型胶原酶或酶原结合,并能抑制金属蛋白酶家族所有酶类的活性。有实验表明,由ras基因转染的鼠NIH3T3细胞所引起的肺转移瘤,如果用TIMP-2静脉输入裸鼠体内,可抑制肿瘤细胞的转移。可见,TIPM-1和TIPM-2主要是通过抑制金属蛋白酶类的活性而阻止肿瘤转移的,此外,TIMP-1和TIMP-2还能抑制鸡胚羊毛膜囊的新生血管形成。

  另外有人从鼠的非转移乳腺癌细胞株DMBA-8中克隆出一种WDNM1基因,该基因mRNA的表达是转移性乳腺癌细胞株的20倍,随后克隆出的第二种WDNM2基因,其表达水平与肿瘤的转移表型呈负相关。

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