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雷尼替丁枸橼酸铋

2007-08-1839健康网
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  雷尼替丁枸橼酸铋是近年来问世的抗溃疡病新药。本文复习有关文献对该药的生化特性、药理作用、药物动力学及临床应用等,认为雷尼替丁枸橼酸铋与克拉霉素联合应用在愈合消化性溃疡、根除幽门螺杆菌及降低溃疡复发率等方面均有较好效果,是一种有效的抗溃疡药物。

  雷尼替丁枸橼酸铋(ranitidine bismuth citrate,RBC)为雷尼替丁(ranitidine)与枸橼酸铋(bismuth citrate)化合所形成的盐,是一种新的化合物,具有独特的理化特性及抑制胃酸分泌、保护胃粘膜、抑制胃蛋白酶活性及抑制幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)生长等卓越的抗溃疡机制。本药由英国Glaxo-Wellcome公司研制生 产,商品名为Pylorid或Tritec,代号为GR-122311-X。

  理化特性

  雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)外观为白色无定形粉末,其化学结构为:N-2-(5-二甲基胺甲基烷-呋喃-2甲基-磺胺酸)-乙基]-N-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺枸橼酸铋。分子式为C13H22N4O3S1Bi1C6H8O7,分子量为651。其理化特性与雷尼替丁和枸橼酸铋的混合物不同,具有高度的水溶性,在pH值为4.3~3.9时,其溶解度为100%,而前者几乎是不溶解的,仅形成一层稠密的悬浮液。

  药理作用

  1抗分泌作用 

  Stables等药理实验表明,口服相同剂量的RBC与雷尼替丁时(0.1mg/kg,0.3mg/kg),对组胺引起的犬胃酸分泌,两者产生同样与剂量相关的酸抑制效应。30名健康志愿者进行双盲、随机对照研究表明,服用RBC组24h内胃内平均总酸度降低38%,而服用雷尼替丁者降低24%。但RBC对血浆胃泌素浓度无影响。

  2粘膜保护作用

  以3~30mg/kg剂量口服RBC,可防止大鼠由乙醇(alcohol)或吲哚美辛(i ndometacin)诱发的胃损伤的发生。雷尼替丁亦可有效地防止大鼠由吲哚美辛诱发的胃窦损 伤,但效果不及RBC,且对乙醇所致的鼠胃基底膜损伤无防护作。Hudson等对24名志愿者随机接受阿司匹林(aspirin)加安慰剂或阿司匹林加RBC的对照研究,以观察RBC对阿司匹林的上消化道损伤的保护作用,经胃镜评估及胃粘膜微出血量检测,表明RBC具有良好的胃粘膜保护作用,与对照组相比,差别有显著意义。研究亦表明,RBC对喂饲吲哚美辛所致的鼠胃窦部粘膜损伤亦有保护作用。

  3抗胃蛋白酶作用

  RBC(1mmol/L)对人类胃蛋白酶同工酶1,2,3,5有明显抑制作用,其效果与枸橼酸铋或枸橼酸铋钾相似或优于后者,而雷尼替丁则无此作用。

  4抗HP作用 

  HP与消化性溃疡的发病有密切关系。Stables等的研究发现,对胃内寄生杆菌的白鼬喂饲RBC12mg/kg或24mg/kg,bid,共4w k,HP数量可呈剂量依赖性减少,其疗效与枸橼酸铋钾或枸橼酸铋相似。近年来,许多研究均观察了RBC在体内与体外的抗HP作用, 在相同的铋浓度水平,应用时间/杀菌率分析,显示RBC比枸橼酸铋或枸橼酸铋与雷尼替丁混合物能产生更强更快的杀菌率。体内研究显示,RBC在根除胃粘膜HP感染方面比枸橼酸铋及枸橼酸铋与雷尼替丁混合物更为有效。

  药物动力学研究 Koch等对27名健康志愿者给予口服RBC 800mg bid,共28d,在14~28d治疗期间,血浆铋浓度保持稳定,从RBC中吸收的铋有限(小于剂量的0.5%),血浆铋峰值浓度均未大于19mg/L。Koch等还观察了健康志愿者口服RBC 200~1600mg时的情况,铋吸收很少,虽给予最大剂量(1600mg)的RBC,血浆铋峰 值浓度不超过33mg/L。多次用药后虽可出现铋蓄积现象,但由于血浆铋浓度较低,13wk后 铋累积量不超过5mg/L,故认为本品在临床应用中是安全和较易耐受的。雷尼替丁与血浆蛋白结合力低,可透过胎盘,也可分泌到乳汁中。70%的雷尼替丁从肾脏廓清,为3h。口服RBC后很少部分从胃肠道吸收的铋亦从肾脏廓清。枸橼酸铋对药物代谢酶无影响,当雷尼替丁和阿莫西林(amoxicillin)、克拉霉素(clarithromycin)合用时,其药物动力学无明显改变,与抗酸剂合用时,雷尼替丁吸收减少28%, 铋吸收减少30%~40%。当RBC 800mg与阿司匹林900mg同时服用共9次时,最大血浆水杨酸盐浓度降低14%,提示RBC对水杨酸盐所致的胃、十二指肠粘膜损伤有保护作用。但铋剂微粒可进入胃粘膜并在胃窦部聚集,这有利于局部的抗HP活性。

  临床应用

  1治疗消化性溃疡 

  638例经胃镜证实的活动性胃或幽门前区溃疡随机给予RBC 200mg,bid;400mg,bid;800mg,bid或雷尼替丁150mg,bid,共治疗8wk。复查胃镜 及应用LOCF(Las t-observation-carried-forward)原则评估溃疡愈合率,证明应用RBC组的溃疡愈合率明显高于雷尼替丁组。Bardhan等对1620例活动性十二指肠溃疡病人进行随机、双盲、对照研究,病人随机接受RBC 200mg,400mg,800mg,bid或雷尼替丁150mg,bid,共治疗4wk。溃疡愈合率分别为79%,85%,84%和81%,而疼痛消失率分别为85%,86%,86%和84%。在总的溃疡治疗成功率方面,RBC 400mg,bid(38%)和800mg,bid(37% )比雷尼替丁(32%)更为有效,且血浆铋水平低,认为是一种安全、有效的治疗溃疡病的药物。Peterson等[10]报道一组采用RBC加克拉霉素及单用RBC或克拉霉素或安慰剂对十 二指肠溃疡愈合、根除HP及溃疡复发等多中心随机、双盲研究。结果表明 ,在溃疡愈合率(86%)、HP根除率(82%)等方面,均以RBC 400mg,bid,共4wk,加克拉霉素500mg,tid,共2wk的方案为最好,而溃疡复发率(21%)最低。

  2联合应用抗生素根治HP感染

  多中心临床验证表明,RBC 400mg,bid和克拉霉素250mg,qid,合用共2wk,HP根除率为82%~94%。Bardhan等应用RBC与克拉霉素500mg,bid或250mg,qid,联合治疗,对HP的根除率分别为93%和84%,认为RBC 400mg,bid 加克拉霉素500mg,bid,共2wk的疗法,对根除HP同样有效,且病人顺应性良好。有人对291例HP 阳性的活动性十二指肠球部溃疡病人应用RBC 400mg,bid,加克拉霉素500mg,bid,联合应用,并与奥美拉唑(omeprazole) 20mg,bid,加克拉霉素500mg,bid,共14d的治疗方案进行比较,HP根除率分别为87%和56%。而应用RBC 400mg,bid,加阿莫西林500mg,qid联合治疗时,HP根除率为41%~61%。

  Bardhan等对232例经胃镜证实的活动性十二指肠溃疡伴HP阳性病人分为3组,进行双盲随机治疗。第1组给予RBC 400mg,bid,共4wk; 第2组给予 RBC400mg,bid 及克拉霉素250mg,qid共2wk; 第3组给予RBC 800mg,bid 及克拉霉素250mg,qid,共2wk。然后第2和3组继续服用RBC 400mg,bid,共2wk,以使溃疡愈合及症状缓解。经治疗后溃疡愈合及随访24wk仍缓解者3组中分别为51%,89%和87%,表明联合用药组的疗效明显高于单用RBC组(P<0.001)。治疗4wk后,3组的溃疡愈合率分别为90%,96%和97%。在随访24wk末时,3组的溃疡复发率分别为44%,7%和10%,而对HP的根除率分别为2%,92%和81%,表明联合用药组对根除HP更为有效,HP根除者溃疡复发率比未根除者低,认为RBC 400mg,bid,和 克拉霉素250mg,qid,共2wk,随后单用RBC 400mg,bid,共2wk的治疗方案是满意的治 疗十二指肠溃疡的方法,不仅能有效地根除HP,且可防止多数病人的溃疡复发 。

  3治疗消化不良伴HP感染

  Wyeth等对100例消化不良伴HP感染者应用RBC 800mg,bid,加阿莫西林500mg或甲硝唑(metronidazole) 400mg或克拉霉素500mg或头孢呋辛(cefuroxime)或四环素(tetracycline) 500mg,qid,共14d。疗程结束后4wk复查13C尿素呼吸试验以了解HP根除情况 。结果表明,HP根除率在15%~92%之间,消化不良症状均有不同程度改善。Willians等对48例HP阳性的消化不良病人应用RBC 400mg,bid加克拉 霉素500mg,bid 和四环素500mg,bid,7d为一个疗程,HP根除率为90%。另有报道为RBC 400mg,bid,加克拉霉素250mg,bid和甲硝唑500mg,bid,共7d,HP根除率为86%~91%。认为RBC加小剂量克拉霉素和甲硝唑的7d治疗方案是根 除HP感染的有效方法。

  不良反应

  RBC的不良反应是乏力 、便秘、腹泻、恶心、呕吐等,其发生率约1%左右。与RBC明显有关的不良反应是粪便呈黑色及舌苔变色。

 

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